Организмдин жашоосунда микросомдук кычкылдануунун ролун ашыкча баалоо же көз жаздымда калтыруу кыйын. Ксенобиотиктердин (уулуу заттардын) инактивацияланышы, бөйрөк үстүндөгү гормондордун бузулушу жана пайда болушу, белоктун алмашуусуна катышуу жана генетикалык маалыматтын сакталышы микросомдук кычкылдануунун натыйжасында чечилген белгилүү маселелердин кичинекей гана бөлүгү. Бул организмдеги автономдуу процесс, ал триггер зат киргенден кийин башталып, аны жок кылуу менен аяктайт.
Аныктама
Микросомалык кычкылдануу – ксенобиотикалык трансформациянын биринчи фазасына кирген реакциялардын каскады. Процесстин маңызы – кычкылтек атомдорун колдонуу менен заттардын гидроксилдениши жана суунун пайда болушу. Ушундан улам баштапкы заттын түзүлүшү өзгөрүп, анын касиеттери басылып да, жакшыртылышы да мүмкүн.
Микросомалык кычкылдануу конъюгациялык реакцияга өтүүгө мүмкүндүк берет. Бул ксенобиотиктердин трансформациясынын экинчи фазасы, анын аягында организмдин ичинде өндүрүлгөн молекулалар мурунтан эле бар функционалдык топко кошулат. Кээде боор клеткаларынын бузулушуна, некрозго жана ткандардын онкологиялык бузулушуна алып келген аралык заттар түзүлөт.
Оксидаза тибиндеги кычкылдануу
Микросомалык кычкылдануу реакциялары митохондриядан тышкары жүрөт, ошондуктан алар организмге кирген бардык кычкылтектин он пайызга жакынын керектешет. Бул процессте негизги ферменттер оксидаза болуп саналат. Алардын структурасында темир, молибден, жез жана башкалар сыяктуу өзгөрүлмө валенттүү металлдардын атомдору бар, демек алар электрондорду кабыл алууга жөндөмдүү. Клеткада оксидазалар митохондриялардын сырткы кабыкчаларында жана ЭРде (гранулярдык эндоплазмалык ретикулум) жайгашкан атайын везикулаларда (пероксисомалар) жайгашкан. Пероксисомаларга түшкөн субстрат суутек молекулаларын жоготот, алар суу молекуласына жабышып, пероксидди пайда кылат.
Беш гана оксидаза бар:
- моноаминоксигеназа (МАО) - бөйрөк үстүндөгү бездерде өндүрүлгөн адреналинди жана башка биогендик аминдерди кычкылдандырууга жардам берет;
- диаминоксигеназа (ДАО) - гистаминдин (сезгенүүнүн жана аллергиянын медиатору), полиаминдердин жана диаминдердин кычкылданышына катышат;
- L-аминокислоталардын оксидазасы (б.а. сол жактуу молекулалар);
- D-аминокислоталардын оксидазасы (оңго айлануучу молекулалар);
- ксантиноксидаза - аденин менен гуанинди кычкылдандырат (ДНК молекуласына кирген азоттуу негиздер).
Оксидаза түрү боюнча микросомдук кычкылдануунун мааниси ксенобиотиктерди жок кылуу жана биологиялык активдүү заттарды инактивациялоо болуп саналат. Бактерициддик таасирге ээ жана жаракат алган жерде механикалык тазалоочу пероксиддин пайда болушу башка таасирлердин арасында маанилүү орунду ээлеген кошумча таасир болуп саналат.
Оксигеназа тибиндеги кычкылдануу
Клеткадагы оксигеназа тибиндеги реакциялар гранулдуу эндоплазмалык ретикулумда жана митохондриялардын сырткы кабыктарында да болот. Бул үчүн спецификалык ферменттер - оксигеназалар талап кылынат, алар кычкылтек молекуласын субстраттан мобилизациялап, аны кычкылданган затка киргизет. Эгерде бир кычкылтек атому киргизилсе, анда фермент монооксигеназа же гидроксилаза деп аталат. Эки атомдун (башкача айтканда, кычкылтектин бүтүндөй молекуласы) киришинде фермент диоксигеназа деп аталат.
Оксигеназа тибиндеги кычкылдануу реакциялары үч компоненттүү көп ферменттик комплекстин бир бөлүгү болуп саналат, ал субстраттан электрондорду жана протондорду өткөрүүгө, андан кийин кычкылтек активдештирүүсүнө катышат. Бул процесстин баары P450 цитохромунун катышуусу менен ишке ашат, ал тууралуу кийинчерээк кеңири талкууланат.
Оксигеназа тибиндеги реакциялардын мисалдары
Жогоруда айтылгандай, монооксигеназалар кычкылдануу үчүн жеткиликтүү эки кычкылтек атомунун бирин гана колдонушат. Экинчисинде алар эки суутек молекуласына жабышып, сууну пайда кылышат. Мындай реакциянын бир мисалы - коллагендин пайда болушу. Бул учурда С витамини кычкылтектин донору болуп чыгат. Пролин гидроксилаза андан кычкылтек молекуласын алып, пролинге берет, ал өз кезегинде проколлаген молекуласына кирет. Бул процесс бириктирүүчү тканга күч жана ийкемдүүлүк берет. Организмде С витамини жетишсиз болгондо подагра пайда болот. Ал туташтыруучу ткандын алсыздыгы, кан агуу, көгөргөн, тиштин түшүшү менен көрүнөт, башкача айтканда, организмдеги коллагендин сапаты начарлайт.төмөндө.
Дагы бир мисал – холестерол молекулаларын айландыруучу гидроксилазалар. Бул стероиддик гормондордун, анын ичинде жыныстык гормондордун пайда болуу этаптарынын бири.
Төмөн спецификалык гидроксилаза
Бул ксенобиотиктер сыяктуу бөтөн заттарды кычкылдандыруу үчүн керектүү гидролазалар. Реакциялардын мааниси мындай заттарды бөлүп чыгарууга ийкемдүү, эригич кылуу болуп саналат. Бул процесс детоксикация деп аталат жана көбүнчө боордо ишке ашат.
Ксенобиотиктерге кычкылтектин бүтүндөй бир молекуласы кошулгандыктан, реакция цикли бузулат жана бир татаал зат бир нече жөнөкөй жана жеткиликтүү метаболизм процесстерине ажырайт.
Реактивдүү кычкылтек түрлөрү
Кычкылтек потенциалдуу кооптуу зат, анткени чындыгында кычкылдануу күйүү процесси. O2 молекуласы же суу катары ал туруктуу жана химиялык жактан инерттүү, анткени анын электрдик деңгээли толгон жана жаңы электрондор кошула албайт. Ал эми кычкылтектин бардык электрондорунун жуптары жок болгон бирикмелер жогорку реактивдүү. Ошондуктан, алар активдүү деп аталат.
Мындай кычкылтек кошулмалар:
- Моноксиддик реакцияларда супероксид пайда болот, ал P450 цитохромунан бөлүнөт.
- Оксидаза реакцияларында пероксид анионы (сутек перекиси) пайда болот.
- Ишемияга кабылган ткандарды реоксигенациялоодо.
Эң күчтүү кычкылдандыргыч бул гидроксил радикалы, алсекунданын миллиондон бир бөлүгүндө гана эркин абалда болот, бирок бул убакыттын ичинде көптөгөн кычкылдануу реакциялары өтүүгө убакыт бар. Анын өзгөчөлүгү гидроксил радикалы ткандарга өтө албагандыктан, заттарга пайда болгон жерде гана таасир этет.
Супероксиданион жана суутек перекиси
Бул заттар пайда болгон жерде гана эмес, алардан кандайдыр бир аралыкта да активдүү, анткени алар клетка мембраналарына өтө алышат.
Гидрокси тобу аминокислота калдыктарынын кычкылданышын шарттайт: гистидин, цистеин жана триптофан. Бул ферменттик системалардын инактивацияланышына, ошондой эле транспорттук белоктордун бузулушуна алып келет. Мындан тышкары, аминокислоталардын микросомдук кычкылданышы нуклеиндик азоттук негиздердин түзүлүшүнүн бузулушуна алып келет жана анын натыйжасында клетканын генетикалык аппараты жабыркайт. Клетка мембранасынын билипиддик катмарын түзгөн май кислоталары да кычкылданат. Бул алардын өткөрүмдүүлүгүнө, мембраналык электролит насосторунун иштешине жана рецепторлордун жайгашкан жерине таасирин тийгизет.
Микросомалык кычкылдануу ингибиторлору антиоксидант болуп саналат. Алар тамак-ашта кездешет жана денеде пайда болот. Эң белгилүү антиоксидант - бул Е витамини. Бул заттар микросомдук кычкылданууну токтото алат. Биохимия алардын ортосундагы өз ара байланышты пикир принцибине ылайык сүрөттөйт. Башкача айтканда, оксидазалар канчалык көп болсо, ошончолук күчтүү басышат жана тескерисинче. Бул системалардын ортосундагы балансты жана ички чөйрөнүн туруктуулугун сактоого жардам берет.
Электр транспорттук чынжыр
Микросомалык кычкылдануу системасынын цитоплазмада эрүүчү компоненттери жок, ошондуктан анын бардык ферменттери эндоплазмалык тордун бетинде чогултулат. Бул система электротранспорт чынжырын түзгөн бир нече белокторду камтыйт:
- NADP-P450 редуктаза жана цитохром P450;
- АШЫК цитохром В5 редуктаза жана цитохром B5;
- стеаторил-КоА десатураза.
Көпчүлүк учурларда электрон донору NADP (никотинамид аденин динуклеотид фосфаты) болуп саналат. Ал электрондорду кабыл алуу үчүн эки коферментти (FAD жана FMN) камтыган NADP-P450 редуктазасы менен кычкылданат. Чынжырдын аягында FMN P450 менен кычкылданат.
Цитохром P450
Бул микросомдук кычкылдануу ферменти, гем камтыган белок. Кычкылтек менен субстратты байланыштырат (эреже катары, бул ксенобиотик). Анын аталышы 450 нм толкун узундугунан жарыктын жутулушу менен байланыштуу. Биологдор аны бардык тирүү организмдерден табышкан. Учурда цитохром P450 системасынын бир бөлүгү болгон он бир миңден ашык белоктор сүрөттөлгөн. Бактерияларда бул зат цитоплазмада эрийт жана бул форма адамдарга караганда эволюциялык жактан эң байыркы деп эсептелет. Биздин өлкөдө P450 цитохрому эндоплазмалык мембранада бекитилген париеталдык белок болуп саналат.
Бул топтун ферменттери стероиддердин, өт жана май кислоталарынын, фенолдордун метаболизмине, дарылык заттарды, ууларды же дарыларды нейтралдаштырууга катышат.
Микросомалык кычкылдануунун касиеттери
Микросомалык процесстеркычкылдануу субстраттын кеңири өзгөчөлүгүнө ээ жана бул, өз кезегинде, ар түрдүү заттарды нейтралдаштырууга мүмкүндүк берет. Он бир миң цитохром P450 белогу бул ферменттин жүз элүүдөн ашык изоформасына бүктөлсө болот. Алардын ар бири субстраттардын көп сандагы бар. Бул дененин ичинде пайда болгон же сырттан келген дээрлик бардык зыяндуу заттардан арылууга мүмкүндүк берет. Боордо өндүрүлгөн микросомдук кычкылдануу ферменттери жергиликтүү түрдө да, бул органдан бир топ алыстыкта да таасир эте алат.
Микросомалык кычкылдануу активдүүлүгүн жөнгө салуу
Боордогу микросомдук кычкылдануу кабарчылык РНКнын, тагыраак айтканда, анын функциясы – транскрипциянын деңгээлинде жөнгө салынат. Мисалы, Р450 цитохромунун бардык варианттары ДНК молекуласында жазылган жана ал ЭПРде пайда болушу үчүн ДНКдан кабарчы РНКга маалыматтын бир бөлүгүн “кайра жазуу” керек. мРНК андан кийин белок молекулалары пайда болгон рибосомаларга жөнөтүлөт. Бул молекулалардын саны сырттан жөнгө салынат жана деактивацияланышы керек болгон заттардын санына, ошондой эле керектүү аминокислоталардын болушуна жараша болот.
Учурда организмдеги микросомдук кычкылданууну активдештирүүчү эки жүз элүүдөн ашык химиялык кошулмалар сүрөттөлгөн. Аларга барбитураттар, жыпар жыттуу углеводдор, спирттер, кетондор жана гормондор кирет. Мындай көрүнгөн ар түрдүүлүккө карабастан, бул заттардын баары липофильдүү (майда эрүүчү), ошондуктан P450 цитохромуна сезгич.
