Рекомбинантты интерферондор - терапиялык жана профилактикалык максатта колдонулуучу вируска каршы препараттардын тобу. Бул биологиялык активдүү белоктор табигый түрдө адамдын клеткаларында чет элдик агенттердин киришине жооп катары синтезделет. Заманбап медицинада бул дарылар вирустук ооруларды дарылоодо эң эффективдүү жана коопсуз дары катары таанылган.
Классификация
Микробиологияда касиеттери жана биологиялык түзүлүшү боюнча айырмаланган интерферондордун (IFN) 20дан ашык түрү бар. Алардын негизинде дарылар төмөнкүдөй классификацияланат:
- Активдүү ингредиенттин түрү боюнча: o альфа-интерферон (же лейкоцит); o бета-интерферон (фибробласт); o гамма-интерферон (иммундук); o lambda-interferon.
- Алуу ыкмасы боюнча: o табигый, адамдын канындагы лейкоциттерден алынган; o синтетикалык жол менен өндүрүлгөн рекомбинантты адамдын интерферону (гендик инженерия аркылуу).
Альфа- жана бета-интерферондор I үй-бүлөгө бириктирилеторганизмдеги функцияларынын окшоштугуна жана аминокислоталардын бирдей ырааттуулугуна байланыштуу түрү. Гамма жана ламбда интерферондору тиешелүүлүгүнө жараша II жана III өзүнчө түрлөргө бөлүнөт. Табигый протеиндердин биринчи мууну чоң кемчиликке ээ болгон - алар тартыш сырьену (донордук кан) колдонууну жана чет өлкөлүк протеиндерден жогорку деңгээлде тазалоону талап кылган. Бул алардын кымбаттыгына жана аз натыйжалуулугуна алып келди. Учурда рекомбинантты альфа-интерферондор изилдөө даражасы жана медициналык практикада колдонуунун кеңдиги боюнча ушул типтеги дарылардын арасында алдыңкы орунду ээлейт.
Функциялар
Жогорудагы классификациядан тышкары, бул белоктор субтиптери боюнча айырмаланат. Ошентип, рекомбинанттык Alpha 2 интерферондор категориясы бири-биринен 24 ген менен айырмаланган жок дегенде 24 субтипти камтыйт. Негизги түзүлүшү боюнча алар толугу менен окшош эмес.
Альфа-интерферондордон айырмаланып, бета модификациясы бир гана белгилүү ген тарабынан коддолгон. Белоктордун эки түрү тең вирустар тарабынан активдештирилет жана башка клеткаларга таасир этүүдө бирдей рецепторлорду колдонушат.
Адамдын рекомбинантты интерферон альфа-2b подтипи альфа-2адан структурасындагы эки аминокислота калдыктары менен айырмаланат. Калгандары (жана жалпысынан жүздөн ашык бар) бирдей. Демек, алар колдонулган оорулар, ошондой эле терс таасирлери бирдей, бирок организмдин реакциясы (антителолорду өндүрүү) ар башка.
Лейкоциттик табигый интерферондор да тазалануу даражасына жараша классификацияланат:
- Native, тайыз тазалоо менен мүнөздөлөт жанабаштапкы чийки затка мүмкүн болушунча жакын. Алардын иммунобиологиялык таасирлери үчүн эң чоң потенциалы бар.
- Концентрленген, жогорку тазаланган. Алар көп учурда бир чоң дозасын киргизүү керек учурларда колдонулат. Бул препараттардын курамынын бир тектүүлүгү 90% жетет.
- Бириккен. Алар жумшак тазалоо ыкмалары менен алынат. Кошумча цитокиндердин болушу бул заттарды стандартташтырууну кыйындатат. Ошол эле учурда бул фактордон улам алар иммуномодулятордук эффектке ээ, бул алардын чөйрөсүнүн кеңейишине шарт түзөт.
Рекомбинантты адамдын интерферону моноспецификалык белокту камтыйт. Бул подтиптердин бирине таандык. Рекомбинантты альфа-интерферондун препараттарында b1a түрү гликозилденген түрү менен мүнөздөлөт (канттын калдыктарынын органикалык белок молекулаларына ферментсиз кошулушу), ал эми b1b гликолизацияланбайт. Мындай интерферондор курамы боюнча 98% бир тектүү.
Табигый жана жасалма жол менен синтезделген белоктордун бул өзгөчөлүктөрү алардын колдонулуш тармагындагы айырманы аныктайт. Рекомбинантты интерферондор антивирустук жана шишикке каршы таасирге ээ. Табигый жактан ал иммуномодулятордук, ошондой эле бактериялык жана ириңдүү-септикалык патологияларга каршы активдүүлүгү жогору.
Рекомбинантты интерферон препараттары
Дарылардын бул тобунун ичинен эң кеңири колдонулгандары төмөнкүлөр:
- alpha 2a interferon: "Reaferon","Viferon", "Roferon", "Interal";
- альфа 2b интерферон: "Интрон-А", "Лайферон", "Пегинтерферон", "Инфагел", Инрек;
- alpha 2c интерферон: "Берофор";
- бета-интерферон: "Интерферон-бета-1а", "Фрон", "Ребиф", "Авонекс", "Бетасерон", "Бетаферон";
- гамма-интерферон: "Актиммун", "Гаммаферон", "Ингарон", "Имукин".
Оорулар
Рекомбинантты интерферондор төмөнкүдөй ооруларды дарылоодо активдүү:
- дерматологиялык патологиялар: жыныстык герпес, сөөл, кондиломалар, папилломатоз, шантаж;
- офтальмологиялык оорулар: герпетикалык же аденовирустук инфекциядан улам көздүн кабыгынын сезгениши (оорунун узактыгынын кыскарышы, кайталануучу мезгилдердин көбөйүшү);
- жогорку дем алуу жолдорунун курч жугуштуу оорулары: грипп, SARS (тобокел тобундагы адамдар үчүн, ошондой эле медициналык максаттар үчүн шашылыш профилактика);
- гепатобилиарлык системанын патологиялары: курч жана өнөкөт формадагы вирустук гепатит В, С (айкын клиникалык таасири, өлүмдүн 60%га кыскарышы);
- СПИД: иммунитетти нормалдаштыруу, оорулуулардын жарымынан көбүндө оорунун оордугунун төмөндөшү; СПИД менен байланышкан Капоши саркомасынын рискин төмөндөтүү;
- башка патологиялар: CMVI (цитомегаловирус инфекциясы), ал иммундук жетишсиздиктин фонунда пайда болот (анын үчүн интерферондор колдонулат)алдын алуу), ошондой эле трансплантациялоо операцияларынан кийин; склероздук панэнцефалит (мээнин сезгениши).
Бул препараттар вируска каршы активдүүлүктүн универсалдуу спектри менен мүнөздөлөт. Химиотерапиялык каражаттардан айырмаланып, алар патогендердин туруктуу формаларынын пайда болушуна алып келбейт, бирок тубаса, табигый иммунитеттин факторлоруна таасир этет.
Ачылуулар таржымалы
Интерферондор дээрлик 50 жыл мурун ачылган. Алгачкы дарылар донорлордун канынан алынган. Бул үчүн кан клеткалары вирустар менен дарыланып, андан кийин алар коргоочу касиетке ээ белокторду чыгара башташкан. Ушундай жол менен алынган интерферондун эффективдуулугу жогору болгон, бирок аны ири масштабда чыгаруу сырьёнун жетишсиздигинен улам кедерги болгон. Мисалы, 1 рак менен ооруган бейтапты дарылоого керектүү дары көлөмүн алуу үчүн 200 донордон кан чогултуу керек болчу.
XX кылымдын 80-жылдарынын орто ченинде синтетикалык рекомбинантты интерферондорду алуу үчүн алгачкы шарттар пайда болгон. Бул жылдардагы гендик инженериянын тез өнүгүшү жаңы технологиянын түзүлүшүнө – тез көбөйө ала турган Pseudomonas putida бактерия клеткаларынын колонияларына тиешелүү гендин киргизилишине алып келди. Бул өндүрүштүк масштабда адамдын рекомбинантты альфа 2b интерферонунун синтезине мүмкүндүк берди. СССРде жасалган биринчи дары Реаферон деп аталды.
Кийинки жылдарда бул дары боюнча жаныбарларга кылдат изилдөөлөр жүргүзүлдүтератогендик жана уулуу касиеттери предмети. Тесттер анын түйүлдүк үчүн коопсуздугун жана жасалма синтезделген жана табигый интерферондун терс таасирлеринин ортосунда айырмачылыктардын жоктугун тастыктады.
Кийинчерээк E. coli бактериялары рекомбинантты интерферонду алуу үчүн колдонула баштаган, анткени алар бул затты тезирээк чыгарышат. Алардын негизинде алынган биринчи дары "Reaferon-EC" деп аталды (бул микроорганизмдин латынча аталышынын аббревиатурасынан Escherichia coli). Бул бактериялар рекомбинантты интерферондордун заманбап өндүрүшүндө да колдонулат.
Иштөө принциби
Интерферондор адамдын иммундук системасын активдештирүүчү биологиялык медиаторлордун бир түрү. Алар келгин генетикалык маалыматты таанууга жана бөгөт коюуга салым кошот. Вирустардын клеткага кириши менен бир нече мүнөттөн кийин козгогучтардын саны бир нече эсеге көбөйөт. Алар андан ары жайылып, дени сак клеткаларга таасир этет жана кайра көбөйөт. Бул процесс өзгөчө тездик менен оорунун алгачкы стадиясында жүрөт, анткени бул мезгилде адамдын организми интерферондун керектүү көлөмүн өндүрө албайт.
Бул белоктордун аркасында бир катар ферменттердин, антителолордун жана иммундук коргонуунун башка компоненттеринин синтези ишке ашат. Натыйжада клеткалар вирустарга каршы иммунитетке ээ болушат. Интерферондор катышкан төмөнкү механизмдер да айырмаланат:
- макрофагдардын стимуляциясы, алардын жашоого жараксыз, жабыр тарткан клеткаларды сиңирүү үчүн активдештирүү;
- өсүүнү токтотуу жана анормалдуу клеткаларды жок кылуу(шишке каршы эффект);
- иммуноциттерге таасири (сөөк чучугунда пайда болгон лимфоциттер) - иммундук системанын негизги клеткалары: NK клеткалары, Т-лимфоциттер, моноциттер, макрофагдар жана гранулоциттер; алардын спецификалык эмес цитотоксиктигин стимулдаштыруу;
- клеткалардын бөтөн агенттерге туруктуулугун жогорулатуучу белоктордун синтезин активдештирүү, бул белокторду коңшу клеткаларга өткөрүп берүү;
- сезгенүүгө каршы факторлордун өндүрүшүн стимулдоочу реакциялардын каскадын баштоо (сезгенүүгө каршы эффект);
- өздүк IFN синтезин активдештирүү, бул калыбына келтирүү убактысын кыскартат.
Айрыкча ачык вируска каршы аракет рекомбинантты интерферон альфа 2b, 2a жана бета үчүн мүнөздүү. Алар вирустук протеиндердин өндүрүшүн бөгөттөп, патогендердин көбөйүшүнө жол бербейт. Алардын негизинде дары-дармектердин маанилүү артыкчылыктарынын бири - минималдуу уулуулугу жана бала кезинде дайындоо мүмкүнчүлүгү.
Синтез
Рекомбинантты интерферондорду алуу этап менен жүрөт:
- бактериялык маданиятта интерферон өндүрүшүн активдештиргенден кийин кабарчы РНКны изоляциялоо;
- РНКга негизделген комплементарлык ДНКнын синтези;
- мурунку этапта алынган ДНКны плазмиддик векторлорго киргизүү - бактериялык клеткалардын ичинде өз алдынча көчүрүүгө жөндөмдүү жана протеиндердин өндүрүшүнө жооптуу экстрахромосомалык ДНК молекулалары;
- рекомбинантты ДНК алуу;
- интерферонду пайда кылуучу микроорганизмдердин клондорунун синтези;
- бактериалдын көбөйүшүаш болумдуу чөйрөдө маданияттар;
- центрифугалоо жолу менен бактериялык клеткаларды изоляциялоо;
- эритмеден интерферон белокторунун преципитациясы;
- рекомбинантты интерферонду жакындык хроматографиясы же башка ыкмалар менен тазалоо.
Клондук маданияттын көбөйүшү өндүрүш шарттарында реакторлордо, ал эми мурунку этаптары лабораторияларда ишке ашат. Рекомбинантты IFNs адамдын организминен тышкары өндүрүлөт, адамдын интерферон гени алардын генетикалык материалында камтылган.
Бул белоктор алынган бир нече бактериялык культуралар бар. Төмөндө рекомбинантты альфа 2b интерферон эмнеден түзүлөт:
- Escherichia coli (продукциянын топтолушу клетка ичинде болот);
- чөп бактериясы Bacillussubtilis (чөйрөгө интерферондорду бөлүп чыгаруу);
- Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa;
- ачыткы козу карындары Saccharomycopsis fibuligera.
Өндүрүүчүлөрдүн акыркы түрү башкаларга караганда төмөнкүдөй артыкчылыктарга ээ:
- арзан маданий медианы колдонуу мүмкүнчүлүгү;
- бөлүүдө оңой бөлүү;
- процесстин жогорку көрсөткүчтөрү (башкаларга салыштырмалуу 10 эседен ашык);
- механизми боюнча жаныбарлардын клеткаларына окшош углевод топторун кошуу процесси.
Чыгаруу формалары
Рекомбинантты интерферондор 2b, 2a жана бета төмөнкү дарылык формаларда жеткиликтүү:
- инъекциялык эритмелер;
- лиофилизаторлор;
- тамчылар жана тасмалар үчүнкөз;
- оозеки чечимдер;
- ректалды жана кынга киргизүү үчүн шамдар жана микрокластерлер;
- майлар;
- гельдер;
- таблеткалар;
- аэрозолдор;
- сфералык везикулалар (липосомалар).
Рекомбинант IFN альфа
Синтетикалык альфа-интерферондор табигый белокторго толугу менен шайкеш келет. Алар адамдын организминдеги иммундук жоопту ишке ашырууда маанилүү ролду ойношот, маанилүү цитокиндердин өндүрүшүн активдештирет, тубаса жана адаптацияланган иммунитеттин ортосунда ортомчулук кылат жана иммунологиялык "эстутумду" камсыздайт.
Төмөнкү таблицада ушул типтеги кээ бир рекомбинантты интерферон препараттарынын негизги мүнөздөмөлөрү көрсөтүлгөн:
| Аты | Түр | Чыгаруу формасы | Көрсөткүчтөр |
| "Reaferon-ES" | Alpha 2a | Инъекция жана жергиликтүү колдонуу үчүн эритме үчүн лиофилизат, ампулалар жана флакон |
Чоңдор:
1 жаштан жогорку балдар:
|
| "Viferon" | Alpha 2a | Ректалдык шамдар |
Чоңдор жана балдар:
Жаңы төрөлгөн балдарда:
|
| "Roferon-A" | Alpha 2a | Шприц түтүгү |
Вирустук патологиялар:
Лимфа системасынын бузулушу:
Шиктер:
|
| "Interal-P" | Alpha 2a | Инъекция үчүн эритме үчүн лиофилизат |
Чоңдор:
Балдар:
|
| "Intron-A" | Alpha 2b | Внага жана с/к инъекциялар үчүн эритме |
Вирустук жана залалдуу оорулар:
|
| "Лайферон" | Alpha 2b | Булчуңга инъекция жана көзгө тамчылатуу үчүн эритме | "Interal-P"ге окшош |
| "Infagel" | Alpha 2b | Тышкы колдонуу үчүн түтүкчөлөрдөгү гель | Герпести дарылоо, сасык тумоонун жана SARSтын алдын алуу |
| "Rialdiron" | Alpha 2b | IM жана IV башкаруу үчүн лиофилизат | Intron-A үчүн сүрөттөлгөн оорулар, ошондой эле кене энцефалити, микоз фунгоиддери жана Цезари синдрому |
| "Берофор" | Alpha 2c | Капиллярдык пипеткадагы көз тамчылары | Көздүн вирустук инфекциялары |
Жаңылардын дарыларымуундар узакка созулган аракет менен мүнөздөлгөн альфа-ИФН пегилделген (же конъюгацияланган) болуп саналат. Алар вирустук гепатитти дарылоодо жогорку эффективдүүлүктү көрсөтөт. Аларга Pegasys (IFN-α-2a) жана Pegintron (адамдын рекомбинантты интерферону 2b) кирет.
Рекомбинантты бета-IFN
Бета-интерферондордун арасында учурда 2 подтип айырмаланат - b1a (гликозилденген) жана b1b (гликолизацияланбаган). Вируска каршы жана иммуномодулятордук таасирлерден тышкары, алар нерв системасына таасир этет жана склерозду дарылоодо колдонулат. Дарылар тери астына же булчуңга киргизилет. Оорунун күчөшүнүн жыштыгынын дээрлик үчтөн бирине азайышы клиникалык жактан далилденген, бирок эффективдүүлүктү баалоо үчүн дагы эле так критерийлер жок.
Мындай дарылардын аракет механизми төмөнкү кубулуштарга негизделген:
- Интерферондорду клетканын бетиндеги спецификалык рецепторлор менен байланыштыруу, ошону менен вируска каршы, шишикке каршы, сезгенүүгө каршы таасири бар белоктордун өндүрүшүн активдештирет.
- Мээнин склероздук жабыркашы жана анын ткандарында атрофиялык өзгөрүүлөрдүн жаңы очокторунун санынын азайышы (МРТ маалыматтары менен тастыкталган).
- Протеолиттик ферменттердин өндүрүшүн азайтуу аркылуу лейкоциттердин бөлүнүшүн жана алардын сезгенүү аймагына миграциясын токтотуу.
- Склероздун өнүгүшүндө маанилүү роль ойногон гамма-интерферондун көбөйүшү.
Рекомбинанттык гамма-IFN
Россияда рекомбинантты гамма-интерферон «Ингарон» препаратынын курамында эң кеңири чыгарылат. Ал төмөнкүдөй ооруларды дарылоодо колдонулат:
- грипп (анын ичинде чочко тумоосу);
- отит медиасы (дарылардын аэрозолдук түрү);
- грануломатоздук оору;
- остеопетроз (тубаса үй-бүлөлүк остеосклероз);
- өнөкөт вирустук гепатит В, С;
- СПИД;
- өпкө кургак учугу;
- онкологиялык патологиялар;
- жыныс жыныстык инфекциялар;
- жыныс герпеси жана шишик;
- HPV;
- өнөкөт простатит.
Адамдын рекомбинантты гамма-интерферонунун аэрозолдук формасы да сасык тумоонун алдын алуу үчүн (мурунду жана мурунду сугаруу) колдонулат. Бул зат боор менен өпкө тканында фиброздук өзгөрүүлөрдүн өнүгүшүнө жооптуу полипептиддердин өндүрүшүн бөгөттөйт.
Терс таасирлери
Альфа жана гамма-интерферондор менен дарылоодо гриппке окшош синдром көбүнчө терс таасирлер катары белгиленет. Ал төмөнкүлөрдү камтыйт:
- дене температурасынын жогорулашы;
- баш жана булчуңдардын оорушу;
- муздак;
- алсыздык.
Бул белгилер көбүнчө дарылоонун биринчи же экинчи жумасында пайда болот. Аларды дозасын азайтуу менен жок кылууга болот.
Төмөнкү терс таасирлери азыраак кездешет:
- ич сиңирүү;
- уйкунун начарлашы;
- тромбоцитопения;
- кандагы лейкоциттердин денгээлинин азайышыкан;
- калкан безинин гормонунун интоксикациясы.
Бета-интерферондорду кабыл алууда төмөнкү терс көрүнүштөр да пайда болушу мүмкүн:
- гипертония;
- тахикардия;
- аритмия;
- жүрөк оору;
- жүрөк жетишсиздиги;
- интеллекттин төмөндөшү;
- психикалык бузулуулар - депрессия, суициддик ойлор, деперсонализация, эпилепсиялык талма.
